摘要

2025年版《中國(guó)藥典》四部首次將甘露醇作為藥用輔料納入標(biāo)準(zhǔn)體系，這是我國(guó)藥用輔料監(jiān)管史上的重要里程碑。與2020年版二部中甘露醇原料藥標(biāo)準(zhǔn)相比，新版藥典在檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法、限度要求等方面進(jìn)行了系統(tǒng)性升級(jí)：新增電導(dǎo)率、鎳殘留、微生物限度等安全性檢查項(xiàng)目；有關(guān)物質(zhì)控制從單一雜質(zhì)總量控制升級(jí)為對(duì)已知雜質(zhì)（山梨醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇）的精準(zhǔn)控制；含量測(cè)定方法從傳統(tǒng)滴定法升級(jí)為高效液相色譜法。這些變化標(biāo)志著我國(guó)甘露醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正式與國(guó)際主流藥典（USP、EP、JP）接軌。本文通過(guò)系統(tǒng)對(duì)比新舊標(biāo)準(zhǔn)的差異，深入解讀各項(xiàng)技術(shù)升級(jí)的內(nèi)涵與意義，以期為制藥企業(yè)和檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)提供技術(shù)參考。

關(guān)鍵詞：2025年版《中國(guó)藥典》；甘露醇；藥用輔料；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)；高效液相色譜法；雜質(zhì)控制

1 引言

甘露醇（Mannitol）是一種六碳糖醇，在制藥領(lǐng)域具有廣泛用途：作為滲透性脫水劑用于治療腦水腫、青光眼；作為藥用輔料用作稀釋劑、填充劑、甜味劑；在凍干制劑中作為賦形劑保護(hù)活性成分。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)對(duì)甘露醇作為藥用輔料的質(zhì)量監(jiān)管存在空白——2020年版《中國(guó)藥典》僅在二部收載甘露醇原料藥標(biāo)準(zhǔn)，并未從輔料角度建立完整的質(zhì)量控制體系。

這一監(jiān)管空白在2025年版《中國(guó)藥典》中得到根本性改變。2025年版藥典四部首次將甘露醇作為藥用輔料納入標(biāo)準(zhǔn)體系，新增多項(xiàng)安全性檢查項(xiàng)目，全面升級(jí)分析方法，使我國(guó)甘露醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際主流藥典（USP、EP、JP）接軌。這一升級(jí)不僅體現(xiàn)了“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)"要求，更為保障注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)制劑用藥安全提供了技術(shù)支撐。

2 甘露醇概述與監(jiān)管背景

2.1 甘露醇的理化性質(zhì)與應(yīng)用

甘露醇為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味甜，易溶于水。其核心特性包括：

·         滲透活性：高濃度甘露醇溶液可產(chǎn)生滲透壓差，促進(jìn)組織脫水

·         化學(xué)惰性：不參與體內(nèi)代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄

·         多元醇特性：可作為凍干保護(hù)劑、片劑稀釋劑

在藥品中，甘露醇的應(yīng)用場(chǎng)景包括：

·         原料藥：甘露醇注射液用于降低顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓

·         藥用輔料：片劑填充劑、凍干賦形劑、咀嚼片甜味劑

·         特殊用途：腎功能診斷劑（測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率）

2.2 2025年版藥典的重大調(diào)整

2025年版《中國(guó)藥典》最顯著的變化之一，是將甘露醇從二部（原料藥）調(diào)整至四部（藥用輔料）。這一調(diào)整具有以下深意：

（1）監(jiān)管定位轉(zhuǎn)變：將甘露醇視為“輔料"而非“原料藥"，意味著更關(guān)注其作為功能性輔料的質(zhì)量屬性，而非治療活性。

（2）風(fēng)險(xiǎn)控制升級(jí)：甘露醇常用于注射劑，作為直接接觸人體的輔料，其雜質(zhì)控制直接關(guān)系用藥安全。新版標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)新增鎳殘留、微生物限度等檢查，進(jìn)一步強(qiáng)化了安全控制。

（3）國(guó)際接軌：美國(guó)藥典（USP）、歐洲藥典（EP）、日本藥典（JP）均將甘露醇作為輔料收載，我國(guó)此次調(diào)整實(shí)現(xiàn)了與國(guó)際主流藥典的協(xié)調(diào)一致。

3 新舊標(biāo)準(zhǔn)核心對(duì)比

3.1 檢測(cè)項(xiàng)目與限度變化概覽

3.2 含量測(cè)定：從滴定法到色譜法的跨越

（1）2020年版方法：手動(dòng)滴定法

2020年版藥典采用高碘酸鈉氧化-酸堿滴定法測(cè)定甘露醇含量。該方法基于甘露醇與高碘酸鈉的氧化還原反應(yīng)，通過(guò)滴定消耗的堿量計(jì)算甘露醇含量。這一方法存在以下局限：

·         特異性差：無(wú)法區(qū)分甘露醇與其異構(gòu)體（如山梨醇），所有還原性糖醇均會(huì)產(chǎn)生干擾

·         操作繁瑣：需要精密控制反應(yīng)條件，操作步驟多、耗時(shí)長(zhǎng)

·         準(zhǔn)確性受限：滴定終點(diǎn)判斷依賴操作人員經(jīng)驗(yàn)，批間差異大

（2）2025年版方法：高效液相色譜法

新版藥典采用高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行含量測(cè)定，色譜條件如下：

HPLC法的核心優(yōu)勢(shì)在于：

·         高特異性：可精確分離甘露醇與山梨醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇等結(jié)構(gòu)類似物

·         準(zhǔn)確性高：通過(guò)與對(duì)照品比對(duì)，定量結(jié)果更可靠

·         自動(dòng)化程度高：減少人為操作誤差，適合批量化檢測(cè)

3.3 有關(guān)物質(zhì)：從總量控制到精準(zhǔn)識(shí)別

（1）2020年版方法

2020年版藥典對(duì)有關(guān)物質(zhì)的控制相對(duì)簡(jiǎn)單：

·         供試品溶液濃度：50 mg/mL

·         對(duì)照溶液：1%稀釋

·         限度：各雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（即2.0%）

該方法僅控制雜質(zhì)總量，無(wú)法識(shí)別具體雜質(zhì)種類，更無(wú)法區(qū)分“無(wú)害雜質(zhì)"與“毒性雜質(zhì)"。

（2）2025年版方法

新版藥典對(duì)有關(guān)物質(zhì)的控制進(jìn)行了系統(tǒng)性升級(jí)：

系統(tǒng)適用性要求顯著提高：

·         系統(tǒng)適用性溶液（1）：甘露醇與山梨醇各25 mg/mL，要求分離度 > 2.0

·         系統(tǒng)適用性溶液（2）：麥芽糖醇和異麥芽酮糖醇各1.0 mg/mL，要求兩峰分離度符合要求

·         系統(tǒng)適用性溶液（3）：對(duì)照溶液稀釋40倍，用于確定忽略限度

限度控制更加精細(xì)：

·         山梨醇峰面積：不得大于對(duì)照溶液主峰面積（2.0%）

·         麥芽糖醇+異麥芽酮糖醇峰面積之和：不得大于對(duì)照溶液主峰面積（2.0%）

·         其他單個(gè)未知雜質(zhì)：不得大于系統(tǒng)適用性溶液（3）主峰面積的2倍（0.10%）

·         各雜質(zhì)峰面積和：不得大于對(duì)照溶液主峰面積（2.0%）

這一升級(jí)的實(shí)質(zhì)是引入了“已知雜質(zhì)單獨(dú)控制+未知雜質(zhì)限量控制"的雙重機(jī)制，與美國(guó)藥典（USP）、歐洲藥典（EP）的要求完全接軌。

3.4 新增安全性檢查項(xiàng)目

（1）鎳殘留

甘露醇的生產(chǎn)工藝可能引入鎳催化劑殘留，而鎳屬于具有潛在毒性的重金屬元素。2025年版藥典新增鎳殘留檢查項(xiàng)目，采用原子吸收分光光度法進(jìn)行測(cè)定，這是對(duì)注射用輔料安全性的重要保障。

（2）微生物限度

作為注射劑輔料，甘露醇的微生物負(fù)載直接影響最終產(chǎn)品的無(wú)菌保障水平。新版藥典首次明確甘露醇的微生物限度要求，建立規(guī)范的檢查方法。

（3）電導(dǎo)率

電導(dǎo)率是反映無(wú)機(jī)雜質(zhì)總量的快速指標(biāo)。新版藥典新增電導(dǎo)率檢查，限度為≤20μS/cm，用于控制甘露醇中的離子型雜質(zhì)。

（4）還原糖

還原糖檢查方法同步優(yōu)化，增加空白試驗(yàn)校正步驟，使檢測(cè)結(jié)果更加精準(zhǔn)。

4 技術(shù)升級(jí)的核心意義

4.1 注射劑安全性保障升級(jí)

甘露醇作為注射劑輔料時(shí)，其質(zhì)量直接影響藥品安全性。新版標(biāo)準(zhǔn)增加的鎳殘留、微生物限度等檢查項(xiàng)目，直接針對(duì)注射劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：

·         鎳殘留控制：防止重金屬通過(guò)注射途徑進(jìn)入人體

·         微生物限度：降低熱原污染風(fēng)險(xiǎn)

·         雜質(zhì)精準(zhǔn)控制：避免工藝雜質(zhì)在體內(nèi)蓄積

4.2 與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌

2025年版甘露醇標(biāo)準(zhǔn)與美國(guó)藥典（USP）、歐洲藥典（EP）、日本藥典（JP）在以下方面實(shí)現(xiàn)協(xié)調(diào)：

·         有關(guān)物質(zhì)控制項(xiàng)目與限度

·         含量測(cè)定方法（HPLC法）

·         新增已知雜質(zhì)（山梨醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇）的控制要求

這一接軌對(duì)我國(guó)制藥行業(yè)意義重大：

·         出口便利：國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的甘露醇可更便捷地通過(guò)國(guó)際認(rèn)證

·         進(jìn)口控制：進(jìn)口甘露醇須滿足同等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

·         技術(shù)對(duì)標(biāo)：推動(dòng)國(guó)內(nèi)企業(yè)提升質(zhì)量控制水平

4.3 推動(dòng)產(chǎn)業(yè)質(zhì)量升級(jí)

新版藥典的實(shí)施將對(duì)甘露醇生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響：

·         檢測(cè)能力建設(shè)：企業(yè)需配置HPLC-RI系統(tǒng)，掌握色譜分析方法

·         工藝優(yōu)化需求：為滿足更嚴(yán)格的雜質(zhì)限度，需優(yōu)化生產(chǎn)工藝

·         質(zhì)量控制體系升級(jí)：從“終點(diǎn)檢驗(yàn)"向“過(guò)程控制"轉(zhuǎn)變

5 色譜分析方法的實(shí)施要點(diǎn)

5.1 色譜柱選擇

2025年版藥典指定使用“磺化交聯(lián)的苯乙烯-二乙烯苯共聚物為填充劑的強(qiáng)陽(yáng)離子鈣型交換柱"。此類色譜柱（如SimpSil Sugar-Ca）對(duì)糖醇類化合物具有獨(dú)特的選擇性，分離機(jī)制基于：

·         離子交換作用：Ca2?作為配位離子，與羥基形成配位鍵

·         尺寸排阻作用：根據(jù)分子大小進(jìn)行分離

·         疏水相互作用：苯乙烯骨架提供疏水保留

實(shí)際應(yīng)用中，SimpSil Sugar-Ca色譜柱（5um 7.8*300mm）可滿足藥典要求的分離度：

·         甘露醇與山梨醇分離度 > 2.0

·         麥芽糖醇與異麥芽酮糖醇分離度符合要求

5.2 色譜條件優(yōu)化

藥典規(guī)定的核心色譜條件：

·         流動(dòng)相：純水（需經(jīng)0.45μm濾膜過(guò)濾、脫氣）

·         流速：0.5 mL/min

·         柱溫：80℃（高溫可改善糖醇峰形）

·         檢測(cè)器溫度：40~55℃（示差折光檢測(cè)器對(duì)溫度敏感，需嚴(yán)格控溫）

注意事項(xiàng)：

1.      純水流動(dòng)相易滋生微生物，建議現(xiàn)用現(xiàn)配或添加抑菌劑

2.      色譜柱在80℃高溫下運(yùn)行，需確認(rèn)色譜柱耐溫范圍

3.      RI檢測(cè)器基線易受環(huán)境溫度波動(dòng)影響，建議置于恒溫環(huán)境

5.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要點(diǎn)

藥典要求進(jìn)行三項(xiàng)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)是確保色譜系統(tǒng)有效運(yùn)行的關(guān)鍵，必須在每批樣品分析前進(jìn)行驗(yàn)證。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

2025年版《中國(guó)藥典》將甘露醇正式納入四部藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系，是我國(guó)藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)的重要里程碑。與2020年版相比，新版標(biāo)準(zhǔn)在檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法、限度要求等方面實(shí)現(xiàn)了系統(tǒng)性升級(jí)：含量測(cè)定從滴定法升級(jí)為HPLC法，有關(guān)物質(zhì)控制從總量控制升級(jí)為精準(zhǔn)識(shí)別已知雜質(zhì)，新增電導(dǎo)率、鎳殘留、微生物限度等安全性檢查項(xiàng)目。

這些變化的核心意義在于：

·         安全可控：強(qiáng)化注射劑輔料的安全性保障

·         國(guó)際接軌：實(shí)現(xiàn)與USP、EP、JP等主流藥典的協(xié)調(diào)一致

·         質(zhì)量提升：推動(dòng)企業(yè)技術(shù)升級(jí)和質(zhì)量管理水平提高

隨著2025年版《中國(guó)藥典》的實(shí)施，制藥企業(yè)和檢測(cè)機(jī)構(gòu)應(yīng)積極跟進(jìn)：

1.      配置檢測(cè)設(shè)備：HPLC-RI系統(tǒng)是滿足新標(biāo)準(zhǔn)的基本配置

2.      培訓(xùn)技術(shù)人員：掌握糖醇類化合物的色譜分析方法

3.      升級(jí)質(zhì)量體系：將新的雜質(zhì)控制要求納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件

甘露醇標(biāo)準(zhǔn)的升級(jí)只是我國(guó)藥用輔料質(zhì)量監(jiān)管體系完善的一個(gè)縮影。未來(lái)，將有更多藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)向國(guó)際看齊，推動(dòng)我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，最終保障公眾用藥安全有效。